Альфа нормикс форте 550мг таб.п/об.пл. №14 Alfasigma s.p.a_1 в Екатеринбурге

Антибиотик-рифаксимин

Сокращение числа обострений клинически выраженной печёночной энцефалопатии у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

- Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата
- Кишечная непроходимость
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

О случаях Clostridium difficile- ассоциированной диареи (КДАД) сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая рифаксимин. Нельзя исключить возможную взаимосвязь между применением рифаксимина и развитием КДАД и псевдомембранозного колита (ПМК).
В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжёлого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами.
Следует проинформировать пациентов о том, что, несмотря на низкое всасывание препарата (менее 1 %), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызывать покраснение мочи.
Печёночная недостаточность: рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд- Пью) и у пациентов с оценкой MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) > 25 .
Следует с осторожностью применять рифаксимин совместно с ингибитором Р- гликопротеина, включая циклоспорин .
У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, зарегистрировано как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с кровотечением). Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Механизм действия.
Рифаксимин - антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы, он необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.
Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии.
Механизм резистентности
Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoВ, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.
По данным клинических исследований, трёхдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.
Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.
Чувствительность
Рифаксимин - это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. In vitro тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину. Изучалась in vitro чувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность рифаксимина при приёме в дозе 550 мг два раза в день изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии печёночной энцефалопатии (ПЭ) в базовом, 6-месячном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001. Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов-плацебо в течение 6 месяцев. Более 90 % пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.
Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались. У 31 из 140 (22 %) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46 %) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58 % (р < 0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50 % (р < 0,013) по сравнению с плацебо.
Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день при длительности приёма не менее 24 месяцев RFHE3002 проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. 88 % пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.
Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приёме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого редидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.Всасывание
Фармакокинетические исследования у крыс, собак и людей показали, что после приёма внутрь рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается (менее 1 %). После повторного применения в терапевтических дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых повреждена слизистая оболочка кишечника, концентрация рифаксимина в плазме незначительная (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приёма рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день средняя системная экспозиция рифаксимина в 12 раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приёма препарата в тех же дозах. При применении препарата через 30 минут после приёма жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.
Распределение
Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет 67,5 %, а у пациентов с печёночной недостаточностью 62 % после приёма рифаксимина в дозе 550 мг.
Биотрансформация
Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизменённой молекулы, что указывает на отсутствие распада или метаболизма во время прохождения через ЖКТ.
В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025 % от введённой дозы, при этом < 0,01 % дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.
Выведение
Исследование с использованием радиомеченого рифаксимина показало, что 14С- рифаксимин практически полностью выводится с калом (96,9 % введенной дозы). Выведение с мочой 14С-рифаксимина в моче не превышало 0,4 % от введённой дозы. Линейность/нелинейность
Скорость и степень системной экспозиции рифаксимина у человека характеризуется нелинейной (дозозависимой) кинетикой, что согласуется с всасыванием рифаксимина, возможно ограниченным скоростью растворения.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Клинических данных о применении рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью нет.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Системная экспозиция у пациентов с печёночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) была выше в 10, 13 и 20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендована, поскольку рифаксимин оказывает локальное действие.
Применение у детей
Фармакокинетика рифаксимина у детей любого возраста не изучена. Применение рифаксимина для сокращения рецидива ПЭ и лечения острой ПЭ изучено в популяции пациентов старше 18 лет.

Препарат Альфа Нормикс Форте можно принимать независимо от приёма пищи.
Внутрь, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая доза: 550 мг два раза в день. Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 месяцев. В этом исследовании 91 % пациентов получали сопутствующее лечение лактулозой.
В случае применения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска, включая возможное прогрессирование дисфункции печени .
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Альфа Нормикс Форте не требуется, так как исследования безопасности и эффективности не показали различий между пожилыми и молодыми пациентами.
Применение у пациентов с печёночной недостаточностью
У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс Форте не требуется .
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс Форте не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью требуется соблюдать осторожность .
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс Форте у детей в возрасте младше 18 лет не установлена.

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.
Данные in vitro демонстрируют, что рифаксимин не подавляет основные изоферменты цитохрома P-450 (CYP) (CYPslA2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4). В исследованиях in vitro рифаксимин не индуцировал CYP1A2 и CYP 2В6, но вызывал слабую индукцию CYP3A4.
Клинические исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что рифаксимин не вызывает значимого изменения фармакокинетики субстратов CYP3A4, однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить возможность снижения экспозиции сопутствующих субстратов CYP3A4 под действием рифаксимина (например, варфарина, противоэпилептических, антиаритмических препаратов, пероральных контрацептивов) в связи с более высокой системной экспозицией по сравнению со здоровыми людьми.
У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения. Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения рифаксимином. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.
Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р- гликопротеина и метаболизируется под действием CYP3A4. Неизвестно, способны ли сопутствующие препараты, ингибирующие CYP3A4, повышать системную экспозицию рифаксимина.
У здоровых добровольцев совместное применение однократной дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и однократной дозы рифаксимина (550 мг) приводило к повышению средних значений Сmах и AUC ∞ рифаксимина в 83 и 124 раза. Клиническое значение данного повышения системной экспозиции неизвестно.
Проведена оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем in vitro, результаты исследования показали, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, подвергающимися эффлюксу через P-gp и другие транспортные белки, маловероятно (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP).

По данным клинических исследований, у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/день хорошо переносились.
Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/день в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов. При случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Клинические исследования:
Безопасность рифаксимина у пациентов с ПЭ в фазе ремиссии оценивали в двух исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы RFHE3001 и долгосрочном открытом исследовании RFHE3002.
В исследовании RFHE3001 сравнивали 140 пациентов, получавших рифаксимин (доза 550 мг два раза в день в течение 6 месяцев), и 159 пациентов, получавших плацебо, тогда как в исследовании RFHE3002 участвовало 322 пациента (из которых 152 из исследования RFHE3001), которые получали рифаксимин в дозе 550 мг два раза в день в течение 12 месяцев (66 % пациентов) и в течение 24 месяцев (39 % пациентов), медиана продолжительности применения составляла 512,5 дня.
Кроме того, в трёх поддерживающих исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина от 600 мг до 2400 мг в день продолжительностью до 14 дней. Все нежелательные реакции у пациентов, получавших рифаксимин, с частотой > 5 % и выше, чем в группе плацебо (≥ 1%) в исследовании RFHE3001 представлены в следующей таблице.
Таблица 1: Нежелательные реакции, зарегистрированные не менее чем у 5 % пациентов, получавших рифаксимин, с частотой выше, чем в группе плацебо в исследовании RFHE3001. В Таблице 2 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо- контролируемом исследовании RFHE3001, долгосрочном исследовании RFHE3002 и в ходе пострегистрационного применения, перечисленные по классам систем органов MedDRA и по частоте.
Реакции классифицируют по частоте следующим образом:
Очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.
Таблица 2: Нежелательные реакции по классам систем органов MedDRA и по частоте.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: рифаксимин 550 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 316,25 мг, глицерил дистеарат 49,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 41,25 мг, кремния диоксид коллоидный 2,75 мг, тальк 2,75 мг;
пленочная оболочка (опадрай OY-S-34907 розовый): гипромеллоза 25,05 мг, титана диоксид (Е171) 7,29 мг, пропиленгликоль 2,43 мг, динатрия эдетат 0,10 мг, железа оксид красный (Е172) 0,73 мг.

T=+(02-25)C

08020030054011

Альфа нормикс