Дапафорс 10мг таб.п/об.пл. №30 Krka d.d. в Екатеринбурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого коричневато-желтого цвета, с риской на одной стороне. С маркировкой «1» с одной стороны от риски и маркировкой «0» с другой стороны от риски.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Действующее вещество: дапаглифлозин.

Каждая таблетка содержит 10 мг дапаглифлозина.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, натрий

Абсорбция

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; он может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) дапаглифлозина обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Средние геометрические значения С_max и AUC для дапаглифлозина в равновесном состоянии после приема его приема в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нгч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78 %. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50 %, удлинял время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91 % связывается с белками крови. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Средний объем распределения дапаглифлозина в равновесном состоянии составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома СYР вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Элиминация

Средний период полувыведения из плазмы крови (Т½) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при внутривенном введении составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2 % выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96 % радиоактивности – 75 % в моче и 21 % – в фекалиях. Примерно 15 % радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Линейность

Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а фармакокинетические свойства дапаглифлозина не изменялись с течением времени при многократном ежедневном приеме в течение до 24 недель.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Почечная недостаточность

В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина в дозе 20 мг в течение 7 дней) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2-го типа или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекции дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел 4.2.). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол

У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22 % превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность

Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела

Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела – снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) при применении у детей с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 10 до 17 лет были аналогичны соответствующим показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Препарат показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:

• сахарного диабета 2-го типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• в комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (в том числе, в комбинации с метформином); агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии;

• сахарного диабета 2-го типа у пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

Перед началом терапии следует оценить состояние водно-солевого обмена и при необходимости восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).

Режим дозирования

Сахарный диабет 2-го типа

Монотерапия

Рекомендуемая доза препарата Дапафорс составляет 10 мг один раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Дапафорс составляет 10 мг один раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином); агонистом рецепторов ГПП-1 – эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при одновременном назначении препарата Дапафорс с инсулином или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина (см. разделы 4.5., 4.8.).

Стартовая комбинированная терапия с метформином

Рекомендуемая доза препарата Дапафорс составляет 10 мг один раз в сутки, доза метформина – 500 мг один раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

Сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности

Рекомендуемая доза препарата Дапафорс составляет 10 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 25 мл/мин/1,73 м2.

Гипогликемическое действие дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа зависит от функции почек и снижается у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В том случае, если необходим дальнейший контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при падении рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо назначить дополнительную гипогликемическую терапию (см. разделы 4.4., 4.8., 5.1., 5.2.).

Таблица 1. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг (½ таблетки препарата Дапафорс 10 мг). При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы 4.4., 5.2.).

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы в зависимости от возраста не рекомендуется.

Дети

Имеющиеся на сегодняшний день клинические данные приведены в разделе 5.1., 5.2., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Внутрь, не разжевывая и не измельчая, независимо от приема пищи, запивая половиной стакана воды.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов, инфекция мочевыводящих путей^_; нечасто - вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)^_; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз (при применении при СД)^_.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - дислипидемия, повышение значения гематокрита, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии; нечасто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии.

Гиперчувствительность к дапаглифлозину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101)

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)

Лактозы моногидрат

Гидроксипропилцеллюлоза

Кросповидон

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Пленкообразующая смесь:

- поливиниловый спирт

- макрогол 3350

- титана диоксид (Е171)

- тальк

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушением функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы 4.2., 5.2.).

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и (или) развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению артериального давления (АД), отмеченному в клинических исследованиях (см. раздел 5.1.). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пациентов пожилого возраста.

В случае интеркуррентных состояний, которые могут привести к снижению ОЦК (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется тщательный мониторинг ОЦК (например, физикальное обследование, измерение АД, лабораторные исследования, включая определение гематокрита и концентрации электролитов).

Противопоказано применение у пациентов с нарушением функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии), при терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Коррекция дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

В настоящее время невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. раздел 4.4.).

Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может развиться гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении дапаглифлозина с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего его секрецию (см. разделы 4.2., 4.8.).

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина преимущественно осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP3А4 и не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2В6 или CYP3А4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев, преимущественно принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) дапаглифлозина на 22 % при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55 % системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

Одновременное применение дапаглифлозина и препаратов лития может привести к снижению концентрации лития в сыворотке крови из-за возможного усиления выведения лития с мочой. Может потребоваться коррекция дозы препарата лития.

В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, преимущественно однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента СYР2С9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (МНО). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента СYР3А4) приводило к повышению на 19 % AUC симвастатина и на 31 % AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

3 года.