Зелбораф 240мг таб.п/об.пл. №56 Roche s.p.a. в Екатеринбурге

Вемурафениб

L01EC01 - Вемурафениб

противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ, ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)

Немедленно обратитесь к лечащему врачу или в больницу. Возьмите с собой упаковку, лекарственного препарата и этот листок-вкладыш. Если Вы примите препарата Зелбораф®, больше чем следовало, это может увеличить вероятность развития и тяжесть, нежелательных реакций.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат отпускается по рецепту.

3 года, Организация, уполномоченная на принятие претензий в России, АО «Рош-Москва» 107031, г. Москва, Трубная площадь, д. 2, помещение 1, этаж 1, комната 42, тел. +7 (495) 229 29 99

Противопоказан при тяжелой степени печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

- неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов; - болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Неоперабельная или метастатическая меланома Указанные ниже категории частоты нежелательных реакций отмечены как максимальные в ходе всех основных клинических исследований. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф ® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базально-клеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва. Со стороны органа зрения: часто - увеит (включая ирит), иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT; нечасто - васкулит. Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Со стороны ЖКТ: очень часто - снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто – контрактура Дюпюитрена. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ГГТ***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**. Прочие: очень часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения. * 3 степени тяжести. ** 3 или 4 степени тяжести. *** 4 степени тяжести. Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус. Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая невропатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – повышение АД, удлинение интервала QT. Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель. Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, рвота, тошнота. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; нечасто – контрактура Дюпюитрена. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9.1% случаев 3 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*. Прочие: очень часто – утомляемость. * 3 степени тяжести. Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований Плоскоклеточная карцинома кожи У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф ® , частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%. По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как "другие" (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7.1 до 8.1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата. У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40.9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12.1 недели. Реакции гиперчувствительности На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений. Удлинение интервала QT У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза/сут, отмечалось удлинение интервала QT с по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии. Удлинение интервала QT с было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QT с оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17.7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QT с >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0.8% пациентов отмечалось удлинение интервала QT с >60 мс по сравнению с исходным значением. При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QT c P >60 мс. Удлинение интервала QT c P прогнозируется для 0.2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м 2 ). Изменение интервала QT c P более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0.043% пациентов мужского пола и 0.046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QT c P выше 500 мс прогнозируется для 0.05% пациентов мужского пола и 1.1% пациентов женского пола. Пострегистрационное применение Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS, прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS. Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - поражение печени. Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения. Со стороны мочевыводящих путей: частота неизвестна - острое повреждение почек. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна - лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз. Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз выше ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного. Описание отдельных нежелательных реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф ® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Особые указания"). Особые популяции пациентов Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет более вероятно развитие побочных реакций, в т.ч. плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца. Пол. При применении препарата Зелбораф ® среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация. Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом приема препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки., • Используйте надежные методы контрацепции во время приема препарата Зелбораф® и, как минимум, в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф® способен снижать эффективность некоторых пероральных контрацептивов., Сообщите врачу, если Вы применяете пероральные контрацептивы., , • Препарат Зелбораф® не рекомендуется принимать во время беременности, за исключением случаев, когда Ваш лечащий врач решит, что польза для матери превосходит риск для ребенка. Информации о безопасности препарата Зелбораф® у беременных женщин нет., • Неизвестно, проникают ли компоненты препарата Зелбораф® в грудное молоко. , Грудное вскармливание во время лечения препаратом Зелбораф® не рекомендуется.

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза/сут. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа. Всасывание Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таб. по 240 мг) медиана T max в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC 0-8 ч и C max (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1±12.7 мкг×ч/мл и 4.1±2.3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, C max на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с C max в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC 0-8ч и C max составили 380.2±143.6 мкг×ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл соответственно. Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели C max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и с 4.6 до 5.1 раза соответственно. Медиана Т max увеличивалась с 4 ч до 7.5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных о влиянии приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи. Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи. В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1.13. После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч -1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%). Биодоступность вемурафениба в равновесном состоянии составляет 57.8% (среднее геометрическое значение). Распределение По данным популяционного анализа кажущийся V d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%). Метаболизм Изофермент CYP3A4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14 С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%. Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб"). Одновременное применение с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивает AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%. Выведение По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сут (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана T 1/2 вемурафениба составляет 51.6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8-119.5 ч). Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба. Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся V d - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела. Пациенты детского возраста. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIC или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения. Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (КК >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы. Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Не принимайте препарат Зелбораф®, если у Вас аллергия на вемурафениб или любые другие компоненты препарата.

Перед применением препарата Зелбораф ® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф ® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Зелбораф ® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа. Реакции гиперчувствительности При применении препарата Зелбораф ® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф ® следует прекратить. Дерматологические реакции При применении препарата Зелбораф ® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф ® . При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф ® следует прекратить. Усиление действия лучевой терапии У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и "Побочное действие", подраздел "Пострегистрационное применение"). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией. Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф ® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT. ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф ® . В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT c >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф ® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT c составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф ® , устранить водно-электролитные нарушения (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QT c до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT c составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф ® необходимо прекратить. Офтальмологические реакции При применении препарата Зелбораф ® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций. Совместное применение с ипилимумабом При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза/сут) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется. Злокачественные новообразования Плоскоклеточная карцинома кожи Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф ® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже. Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации У пациентов, получавших Зелбораф ® , зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин). После прекращения приема препарата Зелбораф ® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой. Новый очаг первичной меланомы При применении препарата Зелбораф ® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Другие злокачественные новообразования Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS. Поражение печени При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция стартовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Лабораторные данные Печеночные пробы На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1). Креатинин Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1-1.5×ВГН) до средней (>1.5-3×ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Побочное действие"). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1). Фотосенсибилизация У пациентов, получавших препарат Зелбораф ® , были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф ® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) и УФ-В (ультрафиолетовое излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1). Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена На фоне лечения препаратом Зелбораф ® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена. Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. раздел "Режим дозирования", подраздел "Изменение дозы"). Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в плазме крови. Совместное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладают узким терапевтическим диапазоном, не рекомендуется. Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от их терапевтического диапазона (см. раздел "Особые указания"). При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО. Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp в плазме. Следует соблюдать осторожность при использовании вемурафениба одновременно с субстратами P-gp. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или дополнительном мониторинге уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") при одновременном применении с вемурафенибом. Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4, субстратов P-gp и глюкуронирования (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя гиперицин) может привести к снижению экспозиции вемурафениба, и его следует, по возможности, избегать (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Для сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные препараты с меньшим индуцирующим потенциалом. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4/P-gp. У пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1). Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Исследования влияния препарата Зелбораф ® на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. В связи с возможным развитием утомляемости, нарушений со стороны нервной системы и органа зрения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Храните препарат при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Лечение препаратом Зелбораф ® следует проводить под наблюдением онколога. Перед применением препарата Зелбораф ® следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Рекомендуемая доза препарата Зелбораф ® составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф ® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Продолжительность приема препарата При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф ® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф ® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2). Пропущенные дозы Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует. Рвота В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф ® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно. Изменение дозы При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QT c ), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф ® (см. таблицы 1 и 2). Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы. Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений Степень тяжести нежелательных явлений* Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф ® в ходе текущего периода лечения Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф ® при возобновлении лечения Степень 1 или степень 2 (переносимая) Прием без изменений. Не применимо. Степень 2 (непереносимая) или степень 3 Первое проявление любых нежелательных явлений** 2 или 3 степени тяжести Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы Прекратить прием препарата. Не применимо. Степень 4 Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Снизить дозу до 480 мг 2 раза/сут Второе проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы Прекратить прием препарата. Не применимо. * Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0. ** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям. При применении препарата Зелбораф ® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QT c может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания"). Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT Значение QT c Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф ® QT c >500 мс до начала терапии Прием препарата не рекомендуется. QT c >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс Прием препарата необходимо прекратить. Первое выявление QT c >500 мс во время лечения, отличие QT c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее Временно прервать прием препарата до снижения QT c ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. Второе выявление QT c >500 мс во время лечения, отличие QT c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее Временно прервать прием препарата до снижения QT c ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. Третье выявление QT с >500 мс во время лечения, отличие QT c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее Прекратить прием препарата. Дозирование в особых случаях У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Безопасность и эффективность препарата Зелбораф ® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC 50 ) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC 50 в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно. Пациенты с метастазами в головной мозг Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).

Влияние вемурафениба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo у пациентов с метастатической меланомой показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2. При наличии клинических показаний можно рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. Совместное применение вемурафениба и кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) повышает экспозицию (AUC) кофеина в плазме, в среднем, в 2.6 раза. В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал максимальную концентрацию (C max ) и AUC тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, приблизительно в 2.2 и 4.7 раза соответственно. Одновременное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и обладают узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует учитывать, что вемурафениб может снижать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP3A4, и, следовательно, может уменьшаться их эффективность. В связи с этим при одновременном применении с вемурафенибом возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. При наличии клинических показаний можно рассмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP3A4 и обладающего узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Особые указания"). В клиническом исследовании совместное применение с вемурафенибом снижало AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%). В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабую индукцию изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в плазме пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении. Совместное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) приводило к увеличению AUC последнего на 18%. При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Особые указания"). В условиях in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения в условиях in vivo неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при одновременном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних. В связи с длительным Т 1/2 вемурафениба, полное ингибирующее влияние вемурафениба на сопутствующие лекарственные препараты может не отмечаться ранее 8 дней лечения вемурафенибом. Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней. Лучевая терапия У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим). Влияние вемурафениба на системы переносчиков лекарственных препаратов В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором трансмембранного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение AUC last и C max дигоксина в 1.8 и 1.5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина (таких как алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). При наличии клинических показаний рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата. Следует предусмотреть дополнительный мониторинг уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксина, дабигатрана этексилата, алискирена) (см. раздел "Особые указания"). Влияние вемурафениба на лекарственные препараты, которые являются субстратами BCRP, неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые переносятся при помощи белка BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина). Многие противоопухолевые лекарственные препараты являются субстратами BCRP, поэтому существует теоретический риск их взаимодействия с вемурафенибом. Данные о возможном влиянии вемурафениба на другие переносчики в настоящее время отсутствуют. Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Экскреция с желчью является другим важным путем выведения препарата. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом трансмембранных переносчиков P-gp и BCRP. Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других белков-переносчиков, в настоящее время отсутствуют. Одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов/индукторов активности белков-переносчиков может приводить к изменению концентрации вемурафениба. Одновременное применение итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4/P-gp, увеличивало AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). При одновременном применении таких препаратов у пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1). В клиническом исследовании при совместном применении однократной дозы вемурафениба (960 мг) с рифампицином экспозиция вемурафениба в плазме существенно снижалась (примерно на 40%). Следует избегать одновременного применения вемурафениба и мощных индукторов P-gp, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя Hypericum perforatum), т.к. одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба. Данные по влиянию ингибиторов P-gp и BCRP, которые не являются одновременно мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, отсутствуют. Нельзя исключить, что указанные препараты могут воздействовать на фармакокинетические параметры вемурафениба посредством влияния на P-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Делфарм Милано С.р.Л./Хоффманн ля Рош, Италия

Препарат Зелбораф® содержит, Действующим веществом является вемурафениб. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 240 мг вемурафениба., Прочими (вспомогательными веществами) ингредиентами являются кремния диоксид коллоидный безводный, кроскармеллоза натрия, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), магния стеарат; пленочная оболочка – поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный (E172).

Препарат Зелбораф®, - это противоопухолевое средство, содержащее активное вещество, вемурафениб. Данный препарат используется для лечения взрослых пациентов с, меланомой, которая распространилась на другие части тела или не может быть удалена, хирургическим путем, или для лечения взрослых пациентов с болезнью ЭрдгеймаЧестера. Препарат Зелбораф® может применяться только в том случае, если опухоль, имеет мутацию (изменение) в гене BRAF. Дефект в этом гене способствует росту клеток, опухоли, а препарат Зелбораф® может замедлить или остановить рост клеток опухоли., Если у Вас есть вопросы по тому, как действует препарат Зелбораф®, или Вы хотите знать,, почему Вам назначили этот лекарственный препарат, - обратитесь с этими вопросами к, лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре.

Препарат Зелбораф® показан к применению у взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет в качестве терапии:, • неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией;, • болезни Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Во время лечения препаратом Зелбораф® могут возникнуть следующие серьезные нежелательные реакции, при возникновении которых следует незамедлительно сообщить своему лечащему врачу. Не принимайте препарат Зелбораф® до тех пор, пока не поговорите с врачом., Серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию, генерализованную сыпь, или артериальную гипотензию (снижение артериального давления)., • Отек лица, губ или языка, • Затрудненное дыхание, • Сыпь, • Обморок, Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10., Усиление нежелательных явлений, связанных с лучевой терапией, может возникнуть у пациентов, которые проходили лучевую терапию до, во время или после лечения препаратом Зелбораф®, что может проявиться на участке, подвергшемуся облучению, например, на коже, пищеводе, мочевом пузыре, печени, прямой кишке или легких., Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если у Вас возникли следующие симптомы:, • Кожная сыпь, волдыри, шелушение или изменение цвета кожи, • Одышка, которая может сопровождаться кашлем, лихорадкой или ознобом (пневмонит), • Затруднение или боль при глотании, боль в груди, изжога или кислотный рефлюкс (эзофагит), Нечасто – могут возникать не более чем у 1 человека из 100., Токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если Вы заметили какие-либо изменения со стороны кожи, включая зуд и образование волдырей на коже вокруг губ и на теле, красная или пурпурная сыпь, которая распространяется и образует волдыри., Прочие нежелательные реакции, Неоперабельная или метастатическая меланома, Очень часто – могут возникать у более чем 1 человека из 10:, • Разновидность рака кожи (плоскоклеточная карцинома кожи), • Проблемы с кожей (кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи, актинический кератоз, гиперкератоз), • Снижение аппетита, • Головная боль, • Изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), • Головокружение, • Кашель, • Понос (диарея), • Рвота, • Тошнота, • Запор, • Повышенная чувствительность к солнечному свету (реакция фотосенсибилизации), • Сыпь (в том числе такой вид сыпи как макуло-папулезная сыпь), • Зуд, • Покраснение кожи (эритема), • Покраснение, шелушение кожи или волдыри на ладонях и ступнях (синдром ладонноподошвенной эритродизестезии), • Выпадение волос (алопеция), • Сухость кожи, • Солнечный ожог, • Боль в суставах или мышцах (артралгия или миалгия), • Боль в конечностях, • Костно-мышечная боль, • Боль в спине, • Чувство усталости (утомляемость), • Лихорадка (гипертермия), • Отеки, обычно на ногах (периферические отеки), • Слабость (астения), Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10:, • Воспаление волосяных луковиц (фолликулит), • Разновидность рака кожи (базальноклеточная карцинома, новые очаги первичной меланомы), • Снижение уровня лейкоцитов (нейтропения), • Форма лицевого паралича (паралич лицевого нерва), • Проблемы с нервной системой, которые могут вызывать боль, потерю чувствительности и/или мышечную слабость (периферическая нейропатия), • Воспаление глаза (увеит), • Проблемы с сердцем (удлинение интервала QT на электрокардиограмме), • Воспаление кровеносных сосудов (васкулит), • Отклонения в результатах печеночных тестов (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение концентрации билирубина), • Различные проблемы с кожей (папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз), • Воспаление суставов (артрит), • Отклонения в результатах анализа крови, отражающих функцию почек (повышение креатинина), Нечасто – могут возникать не более чем у 1 человека из 100:, • Разновидность рака (плоскоклеточная карцинома некожной локализации), • Нарушение кровотока в части глаза (окклюзия вен сетчатки), • Воспаление переднего отдела сосудистой оболочки глаза (реснитчатого тела и радужки) (иридоциклит), • Воспаление поджелудочной железы (панкреатит), • Поражение печени, • Утолщение глубоких тканей подошвы стопы, которое в тяжелой форме может привести к инвалидности (подошвенный фасциальный фиброматоз), • Утолщение тканей ладони, которое может привести к подтягиванию пальцев внутрь (контрактура); в тяжелых случаях это может привести к инвалидности (контрактура Дюпюитрена), Редко – могут возникать не более чем у 1 человека из 1000:, • Прогрессирование одного из видов ранее существовавших опухолей с мутациями в гене RAS (хронический миеломоноцитарный лейкоз, аденокарцинома поджелудочной железы), • Воспалительное заболевание, поражающее в основном кожу, легкие и глаза (саркоидоз), • Тип тяжелой кожной реакции, характеризующийся сыпью, сопровождающейся лихорадкой и воспалением внутренних органов, таких как печень и почки (лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESSсиндром)), • Виды поражения почек, характеризующиеся воспалением (острый интерстициальныйнефрит) или повреждением канальцев почек (острый тубулярный некроз) Болезнь Эрдгейма-Честера, Очень часто – могут возникать у более чем 1 человека из 10:, • Разновидность рака кожи (плоскоклеточная карцинома кожи), • Проблемы с кожей (папиллома кожи, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус, гиперкератоз, актинический кератоз, фолликулярный кератоз), • Покалывание или жжение в руках и ногах (периферическая сенсорная нейропатия), • Проблемы с сердцем (удлинение интервала QT на электрокардиограмме), • Повышение артериального давления, • Кашель, • Тошнота, • Понос (диарея), • Рвота, • Повышенная чувствительность к солнечному свету (реакция фотосенсибилизации), • Выпадение волос (алопеция), • Зуд, • Сыпь (такие виды сыпи как макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь), • Сухость кожи, • Покраснение, шелушение кожи или волдыри на ладонях и ступнях (синдром ладонноподошвенной эритродизестезии), • Солнечный ожог, • Боль в суставах (артралгия), • Чувство усталости (утомляемость), Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10:, • Утолщение тканей ладони, которое может привести к подтягиванию пальцев внутрь (контрактура); в тяжелых случаях это может привести к инвалидности (контрактура Дюпюитрена)

Сообщите лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. Это касается также безрецептурных препаратов и лекарственных препаратов растительного происхождения. Препарат Зелбораф® может влиять на то, как действуют некоторые лекарственные препараты. Некоторые лекарственные препараты также могут влиять на то, как действует препарат Зелбораф®. В частности, сообщите лечащему врачу или работнику аптеки, если Вы принимаете любой из перечисленных лекарственных препаратов., • Лекарства, которые метаболизируются белками: CYP1A2 (например, агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин), CYP3A4 (например, некоторые пероральные контрацептивы)., • Лекарства, которые являются субстратами белка (лекарства, которые используют белок в процессе своего метаболизма) CYP2C8., • Лекарства, которые являются субстратами белка CYP1A2 (например, кофеин, тизанидин), CYP3A4 (например, мидазолам), CYP2B6 (например, бупропион), CYP2C9 (например, варфарин)., • Лекарства, которые являются субстратами белка Р-гликопротеин (P-гп) (например, алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан)., • Лекарства, которые переносятся при помощи белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин)., • Лекарства, которые мощно ингибируют метаболизирующий белок CYP3A4, процесс, называемый глюкуронизацией, и/или транспортные белки (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир)., • Лекарства, которые мощно стимулируют Р-гп, процесс метаболизма, называемый глюкуронизацией и/или метаболизм белка CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum))., • Лекарства, которые влияют на белок P-гп или белок BCRP (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, гефитиниб)., • Лекарство под названием ипилимумаб, другой препарат для лечения меланомы., Сочетание этого препарата с препаратом Зелбораф® не рекомендуется из-за повышенной токсичности для печени., Взаимодействие других препаратов и препарата Зелбораф® возможно в течение 8 дней после прекращения приема препарата Зелбораф®., Если Вы принимаете какое-либо из этих лекарств (или если Вы не уверены), пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать препарат Зелбораф®.

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача., При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки., Рекомендуемая доза для лечения неоперабельной или метастатической меланомы сBRAF V600 мутацией или болезни Эрдгейма-Честера с BRAF V600 мутацией, • Рекомендуемая доза составляет 4 таблетки по 240 мг (960 мг) два раза в день., • Это означает, что каждый день Вы принимаете 8 таблеток по 240 мг (1920 мг)., Рекомендуемая доза препарата Зелбораф®, если Вам назначили тройную комбинацию препаратов Зелбораф®, Котеллик®, Тецентрик® для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией, День 1 - 21, • Рекомендуемая доза составляет 4 таблетки по 240 мг (960 мг) два раза в день., • Это означает, что каждый день Вы принимаете 8 таблеток по 240 мг (1920 мг)., День 22 и далее, • Рекомендуемая доза составляет 3 таблетки по 240 мг (720 мг) два раза в день., • Это означает, что каждый день Вы принимаете 6 таблеток по 240 мг (1440 мг)., Если во время лечения препаратом Ваше состояние ухудшится, лечащий врач может уменьшить дозу, ненадолго прервать или полностью прекратить лечение данным препаратом., Путь и способ введения, • Проглатывайте таблетки целиком, запивая водой. Не разжевывайте и не разламывайте таблетку., • Первый прием препарата проводите в утреннее время, второй – в вечерние часы, интервал между приемами должен составлять приблизительно 12 часов., • Препарат Зелбораф® можно принимать независимо от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак., Если у Вас случилась рвота после приема препарата Зелбораф®, Не следует принимать дополнительную дозу препарата. Примите следующую дозу в обычное время., Если Вы забыли принять препарат Зелбораф® , • Если до приема следующей дозы препарата осталось больше 4 часов, примите пропущенную дозу сразу, как только Вы вспомнили об этом. , • Если до приема следующей дозы осталось меньше 4 часов, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую дозу в обычное время. , • Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. , Если Вы прекратили прием препарата Зелбораф® Важно продолжать принимать препарат Зелбораф® в течение периода, на который он был назначен лечащим врачом., При наличии вопросов по приему препарата, обратитесь к лечащему врачу, работнику, аптеки или медицинской сестре.

Перед приемом препарата Зелбораф® проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой., • Аллергические реакции, Во время приема препарата Зелбораф® могут возникать аллергические реакции, в том числе тяжелые. Прекратите прием данного препарата и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появились симптомы аллергической реакции, такие как отек лица, губ или языка, затрудненное дыхание, сыпь или обморок., • Тяжелые кожные реакции, Во время приема препарата Зелбораф® могут возникнуть тяжелые кожные реакции. Прекратите прием препарата Зелбораф® и немедленно обратитесь к врачу, если у Вас появилась кожная сыпь с любым из следующих симптомов: волдыри на коже, волдыри или язвы во рту, шелушение кожи, покраснение или отек лица, рук или подошв ног, повышение температуры тела., • Наличие онкологических заболеваний в прошлом, Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас был другой вид рака, отличный от меланомы, так как препарат Зелбораф® может вызвать прогрессирование некоторых типов рака., • Реакции на лучевую терапию, Сообщите своему лечащему врачу, если Вы проходили или собираетесь проходить лучевую терапию, так как препарат Зелбораф® может ухудшить нежелательные явления, связанные с лучевой терапией., • Нарушение сердечной деятельности, Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть сердечные заболевания или нарушения в работе сердца, например, «удлинение интервала QT на электрокардиограмме». Ваш врач проведет исследования, чтобы убедиться в нормальном функционировании Вашего сердца, предварительно и во время лечения препаратом Зелбораф®. При необходимости , Ваш лечащий врач может принять решение о временном прерывании лечения или полном его прекращении., • Нарушения зрения, Во время приема препарата Зелбораф® Вы должны наблюдать за зрением. Немедленно сообщите своему врачу, если во время лечения у Вас возникнет боль в глазах, отек, покраснение, помутнение в глазах или другие изменения зрения., • Нарушение опорно-двигательного аппарата/соединительных тканей, Сообщите своему врачу, если Вы заметили необычное утолщение ладоней рук, сопровождающееся подтягиванием пальцев внутрь, или необычное утолщение подошв ног, которое может быть болезненным., • Следите за состоянием Вашей кожи до, во время и после лечения , - Если Вы заметили какие-либо изменения на коже во время приема препарата, пожалуйста, как можно скорее обратитесь к своему лечащему врачу., - Регулярно во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения врач должен проверять Вашу кожу на наличие определенного вида рака, называемого «плоскоклеточная карцинома (рак) кожи»:, обычно это поражение появляется на поврежденной солнцем коже, не распространяется и, как правило, удаляется хирургическим путем;, если Ваш лечащий врач обнаружит данный вид рака кожи, он проведет лечение или направит Вас к другому врачу для проведения лечения;, кроме того, Ваш лечащий врач должен осматривать Ваши голову, шею, рот, лимфатические узлы, и Вы будете регулярно проходить компьютерную томографию. Эта мера предосторожности на случай, если у Вас разовьется плоскоклеточный рак. Перед началом и по окончании лечения также рекомендуется осмотр у гинеколога (для женщин) и ректальный осмотр (осмотр прямой кишки)., - Во время приема препарата Зелбораф® у Вас могут появиться новые очаги меланомы., Эти новообразования обычно удаляются хирургическим путем, и пациенты продолжают лечение. Наблюдение за этими поражениями осуществляется так же, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи., • Проблемы с почками или печенью, Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть проблемы с почками или печенью. Это может повлиять на активность препарата Зелбораф®. Ваш врач также сделает несколько анализов крови, чтобы проверить функции печени и почек до начала терапии препаратом, Зелбораф® и во время лечения., • Воспаление поджелудочной железы (панкреатит), Во время приема препарата Зелбораф® может развиться панкреатит. Немедленнообратитесь к врачу в случае возникновения необъяснимых болей в животе. Ваш врач проведет обследование, в том числе анализы крови., • Защита от солнца, - Если Вы принимаете препарат Зелбораф®, Вы можете стать более чувствительным к солнечному свету и получить солнечные ожоги, в том числе тяжелые. Во время лечения избегайте воздействия прямых солнечных лучей на кожу., - Если Вы все же планируете находиться на солнце: носите одежду, которая защищает, Вашу кожу, включая голову, лицо, руки и ноги; пользуйтесь солнцезащитными бальзамом для губ и кремом широкого спектра действия (минимум солнцезащитный фактор (SPF) 30, повторное нанесение каждые 2-3 часа). Это поможет защитить Вас от солнечных ожогов., Дети, Не давайте препарат детям в возрасте от 0 до 18 лет вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности (безопасность и эффективность применения препарата Зелбораф® у детей в возрасте до 18 лет не установлены)., Управление транспортными средствами и работа с механизмами, Прием препарата Зелбораф® может повлиять на Вашу способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Возможно появление усталости, головокружения или проблем со зрением, которые могут стать причиной отказа от вождения.

таблетки

По рецепту